患儿,男,9岁。因“进行性智力及运动倒退3年”来我院就诊。足月顺产出生,胎龄39周,出生体重2.6kg,否认出生时有窒息史。3个月会抬头,5个月会坐,11个月会站,13个月会走,6月出牙,2月会笑, 5月会认人,17月会说话。家人反应患儿6岁前智力运动前发育与同龄儿童无明显差异,于普通幼儿园就读。6岁开始出现智力倒退,开始表现为仅会简单短语表达,会写简单的字,会穿衣、袜,不会脱衣,不会解纽扣,能独自大小便,7岁时倒退至只会讲单词,不会写字,很少与小朋友玩耍,有时不会执行命令,不会穿衣、穿袜,独行易跌倒,双手抓物异常,偶有饮水呛咳。曾于广州妇女儿童医疗中心就诊予脑蛋白水解片、奥拉西坦胶囊等治疗1年余,病情仍进行性加重。1年前只会讲单词,并出现流涎,不会控制大小便,经常尿床。现已完全丧失语言能力,只可发声,不会讲话,走路脚抬不高,易跌倒,不能下蹲,双手抓握能力差。查体:T 36.8℃,P80次/分,R 20次/分,BP 115/72 mmHg,神志清楚,精神欠佳,失语。特殊面容:发际线低,毛发浓密,鼻梁低平,鼻孔大,唇厚。皮肤黏膜无苍白黄染,无特殊皮疹,浅表淋巴结未触及肿大。双侧瞳孔直径2.5mm,对光反射灵敏。口腔粘膜无溃疡,舌厚,牙齿稀疏,呈锯齿状。颈无抵抗,胸廓对称,肋缘外翻,呼吸节律整齐,呼吸动度均等,语颤无增强、减弱,叩诊呈清音,听诊两肺呼吸音清,未闻干湿啰音。心前区无隆起,心界不大,心率80次/分,各瓣膜区未闻病理性杂音。腹软,未扪及包块,无压痛及反跳痛,肝肋下3cm可及,脾肋下未及,左侧肢体肌力5-级,右侧肢体肌力5级,肌张力正常,克氏征、布氏征阴性,双侧巴氏征(—)。辅助检查:一、智力测验 2012-4-24(7岁3月) 在广州市妇女儿童中心行韦氏儿童智力量表检测:言语智商为47分,操作智商为51分,总智商为42分。婴儿-初中学生社会生活能力量检测:社会生活能力重度缺陷。提示存在重度智力低下。二、影像学检查 2012-7月(7岁6月)在广州市妇女儿童中心行头颅CT平扫示:双侧侧脑室、第三脑室增宽。2013-2-26我院核磁共振提示:多发脑池脑裂增宽扩大,幕上脑室系统明显扩张,呈脑萎缩改变。大枕大池。核磁共振波普MRS示:右侧豆状核 NAA38064、Cr24552、Ch40678、NAA/Cr1.55、Ch/Cr1.65,左侧豆状核NAA56568、Cr31812、Ch37950、NAA/Cr1.77、Ch/Cr1.19;右背侧丘脑NAA41472、Cr26136、Ch34012、NAA/Cr1.58、Ch/Cr1.30,左背侧丘脑NAA50112、Cr30250、Ch34606、NAA/Cr1.656、Ch/Cr1.14。提示1、双侧大脑半球发育不良;2、MRS示:双侧豆状核及背侧丘脑丘脑各代谢物NAA、Cr及Cho峰值及NAA/Cr如上,双侧基本对称。ECT:1、全脑血流灌注与功能异常。以左侧半球、双侧丘脑为甚。2、大脑发育不良表现。三、听力检查 2013-1-17日我院脑干诱发电位示:双耳波分化较好,声反应阈:左耳50dB,右耳45dB。2、左耳III、V波、I- II 、I-V波间期延长外,其余波、波间期及双耳I-V波间期差均正常范围内。提示中度听觉异常。四、脑电图:异常睡眠脑电图 药物诱导睡眠入睡描记:以1.3-3HZ80-100uV慢波和4-5.5Hz 50-80uV慢波为基本节律,两侧大致对称,调节一般,B波15-30Hz 10-20uV见于各区,指数少量。未见顶尖波,及较多11-13Hz睡眠纺锤波。额区导联散在出现尖慢波,左侧明显。五、染色体核型分析示:46,XY 未见异常。六、遗传代谢病筛查。尿GC-MS检查未见异常代谢产物。MS-MS血氨基酸含量未见异常。七、血液检查:2013-2-28我院血常规、血气分析、电解质、肝功、肾功及心肌酶未见异常。甲状腺功能检查均正常。弓形虫抗体(-)风疹病毒(-)巨细胞病毒(-)肝炎全套(-)HIV(-)梅毒(-)。病例二、患儿,女8岁,为病例1妹妹。因为“多动伴进行性智力下降2年”住院。患儿6岁前发育与同龄儿童无明显差异,会唱歌、会数数,会穿衣裤、鞋袜等。2年前开始逐渐出现注意力不集中,多动,说话不清晰等情况,伴智力明显下降,语言表达及理解能力衰退。家属诉曾广州市妇女儿童医院就诊,诊断“智力减退查因”,予静灵口服液、脑蛋白水解物片治疗1年余,病情无好转。语言表达能力进行性下降,现只能说单词,语句最多可以讲七个字,但所说内容与场景不符合。患儿自起病以来胃纳、精神、睡眠尚可,大小便无明显异常。体查:T 36.8℃,P75次/分,R 20次/分,BP 121/70 mmHg,神志清楚,较烦躁,多动,检查欠合作,特殊面容:发际线低,毛发浓密,唇厚,牙齿稀疏,呈锯齿状,下牙槽可见两颗尖牙。皮肤粘膜无苍白黄染,双侧瞳孔直径2.5mm,对光反射灵敏。颈无抵抗,伸舌居中,舌厚。胸廓对称,肋缘外翻,浅表淋巴结未触及肿大。呼吸节律整齐,呼吸动度均等,语颤无增强、减弱,叩诊呈清音,听诊两肺呼吸音清,未闻干湿啰音。心前区无隆起,心界不大,心率75次/分,各瓣膜区未闻病理性杂音。腹软,未扪及包块,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未及,四肢肌力及肌张力正常,克氏征、布氏征阴性,双侧巴氏征(—)。辅助检查:一、智力测验 2011-9-28(6岁7月)韦氏儿童智力测验示:言语智商49分,操作智商54分,总智商46分;社会生活能力测定均为:重度缺陷。提示存在重度智力低下。二、影像学检查2011-7-22(6岁5月)广州市妇女儿童中心:头颅CT示双侧额颞叶脑缩样改变;2011-8-17(6岁6月)广州妇女儿童中心头颅MRI示:1、双侧大脑半球轻度脑萎缩样改变;2、枕大池蛛网膜囊肿。2、2012-12-4(7岁10月)广州市妇女儿童中心头颅MRI示:1、双侧大脑半球轻度脑萎缩样改变大致同前,双侧侧脑室较前略明显;2、枕大池蛛网膜囊肿无明显变化。2013-2-26日(8岁)我院MRI示:双侧大脑半球额部颅板下间隙及幕上脑沟裂池增宽,双侧脑室稍扩大,脑白质变薄;双侧小脑半球及脑干结构形态正常;脑实质内未见明显异常信号影,灰白质分界欠清晰,中线结构居中。MRS示:右侧豆状核 NAA159504、Cr93698、Ch65538、NAA/Cr1.703、Ch/Cr0.699,左侧豆状核NAA142944、Cr88638、Ch68068、NAA/Cr1.613、Ch/Cr0.768;右侧丘脑NAA121248、Cr74096、Ch76010、NAA/Cr1.637、Ch/Cr1.025,左侧丘脑NAA95544、Cr59158、Ch52624、NAA/Cr1.615、Ch/Cr0.889。1.双侧大脑半球发育不良;2.MRS示双侧基底节及丘脑各代谢物含量大致对称。三、听力检查脑干听觉诱发电位:示双耳I、III波潜伏期延长,声反应阈左耳70dB,右耳70dB,双耳中度异常;;四、脑电图 2012-9-20深圳儿童医院视频脑电图示:1、枕区节律慢,以θ波为主要背景;2浅睡期见额极、前颞区为主较多尖慢波发放;3、醒睡均见额极为主较多量中幅4-5Hz θ波及活动反复出现。4、后头部大量快波节律。五、染色体核型分析示:46,XX 未见异常。六、遗传代谢病筛查。尿GC-MS检查未见异常代谢产物。MS-MS血氨基酸含量未见异常。七、血液检查:2013-2-28我院血常规、血气分析、电解质、肝功、肾功及心肌酶未见异常。甲状腺功能检查均正常。弓形虫抗体(-)风疹病毒(-)巨细胞病毒(-)肝炎全套(-)HIV(-)梅毒(-)。后送全基因外显子测序确诊为黏多糖贮积症IIIB型。详细过程及相关检查请参考PDF格式论文。
本文指导专家:暨南大学附属第一医院 新生儿科 副主任医师 李冰肖 本文来源:广州互联网医院订阅号(weiyiguangdong) 早产是指妊娠不足37周分娩者,此时娩出的新生儿称早产儿。相比于足月儿,早产儿的家庭护理需要家长投入更多的细心和耐心。新闻中不乏由于家庭护理不当而导致早产儿夭折的案例。 暨南大学附属第一医院新生儿科副主任李冰肖郑重提醒,早产儿家庭务必在宝宝住院期间,就开始学习早产儿护理知识,以便更好地做好家庭护理工作。 如何更科学地护理早产儿? 如何更科学地护理早产儿?李主任从喂养、洗澡、抚触、睡眠等方面给我们做了介绍。 1、喂养 喂养是早产儿最大的难关之一。 首先早产儿的胃容量小,而且肠胃娇嫩,无法一次进食过多奶量,但为了追赶生长,又要求吸收较高的热量。 这个时候怎么办呢?一般医生会根据宝宝情况,建议添加母乳强化剂,帮助孩子摄入较多的热卡。 小提示 母乳强化剂需要在医生指导下使用,按照剂量添加到挤出的母乳中。并且根据体重增长情况,在医生指导下适时停止,过度强化会引起孩子肥胖,也不利于孩子的健康。 如果没有母乳,可进行人工喂养,但建议使用热卡更高的出院后早产儿配方奶。 其次早产儿的吸吮和吞咽能力较差,且在吸奶的时候不能很好地协调呼吸。 因此李主任有2点建议: 一是不建议让宝宝直接吸吮母亲乳头,以免呛奶。 正确的做法是将母乳挤出来之后,再使用流量合适的奶瓶进行喂养。宝宝长大一些,吸吮吞咽能力好些后再给宝宝直接吸吮母乳。 二是早产儿吸奶时不会换气,需要大人细心观察,宝宝吸几口要将奶瓶拔出来停一停,让宝宝换换气。 与足月儿喂养一样,早产儿吃完奶之后也要注意拍嗝。 2、洗澡 相比于足月儿,早产儿皮肤更为娇嫩,如果不注意卫生容易引起感染,因此要注意做好清洁工作。 李主任建议夏天要每天给宝宝洗澡,冬天也要注意定期给孩子洗澡,可以隔日洗一次,动作既要快,又要轻柔,每次洗澡不超过10分钟,冬天要保持房间温度在24℃-26℃之间,以免宝宝受凉。 早产儿更要注意要勤换尿布或者纸尿裤。大便后要用清水冲洗,保持臀部皮肤干燥,可适当使用护臀膏。 宝宝每天洗澡后,用碘伏给脐带残端消毒,注意保持脐部干燥,不一定需要使用护脐带。 3、睡眠 早产儿由于月龄较小,因此大多数时候以睡眠为主,一般每天可以睡20个小时左右,家长不必担心。 需要注意的是,早产儿如果长时间不喂养容易出现低血糖,因此不能像足月儿一样按需哺乳,而是需要定时喂养。 一般3小时左右喂一次,每天的总奶量标准是150-200毫升/公斤。爸爸妈妈可以按照医生建议的奶量来进行喂养。 4、抚触 有研究发现,抚触可使体内生长激素释放增加,促进肠胃激素的释放,即使摄入相同的热量,接受抚触的早产儿会增加更多的体重和身长。 此外,对早产儿进行抚触,有利于中枢神经系统的发育和感官灵敏性的增强。 李冰肖主任建议早产儿家长为宝宝做抚触,可以通过医院或网上看视频学习新生儿抚触手法。 注意!宝宝出现以下情况及时送医院 早产儿身体娇弱,一般出院后半个月就要回医院检查。如有以下状况时,及时送医院就诊。 1.体温升高 要注意监测宝宝体温,若发现发烧要到医院就诊,因可能存在感染。 2.呼吸困难 如发现孩子呼吸困难,如一呼吸就点头,嘴唇周围发黑,咳嗽等。 3. 不吃奶光睡觉 如发现孩子光睡觉不吃奶,则可能提示存在问题。如孩子能吃能睡则不必担心。 4.小便少 宝宝一般吃一顿就拉一泡尿,如果发现纸尿裤长期干燥,可能提示脱水,脱水严重可导致休克。 5.大便数量和形状不正常 如为母乳喂养,一般每天大便3-4次;如为奶粉喂养,则一天大便1-2次。 大便成形或糊状一般提示正常,若拉稀则提示不正常。 大便次数过多,形状过稀应及时就医。 专家简介 李冰肖 暨南大学附属第一医院新生儿科副主任,博士,副主任医师。擅长危重症新生儿特别是早产儿的救治。开展了高危儿保健特色门诊:主要针对早产、脑损伤高危儿出院后的随访和早期干预。擅长小儿癫痫、抽动症、孤独症、智力低下、语言及运动发育落后等小儿神经系统疾病的诊治。 原文链接:http://m.toutiaoimg.cn/i6516671496247575043/?iid=23971406303&app=news_article×tamp=1517308589&wxshare_count=1&tt_from=weixin&utm_source=weixin&utm_medium=toutiao_android&utm_campaign=client_share&from=groupmessage
本文来源:广州互联网医院订阅号(weiyiguangdong) 本文指导专家:暨南大学附属第一医院 新生儿科 副主任医师 李冰肖 有这样一些宝宝,一出生就进了保温箱,戴上了呼吸机,还需要插胃管补充营养……更麻烦的是,他们的肺部、肠道,甚至大脑都可能会出现不同程度的损伤。他们是一群过早离开妈妈子宫,降临世界的小生命,他们被称为“早产儿”。 国内数据显示,出生1岁以内死亡的婴儿约2/3为早产儿。 暨南大学附属第一医院新生儿科副主任李冰肖说,早产儿各器官发育尚不够健全,出生孕周越小,体重越轻,成活的几率越低。早产儿若要顺利成活,需要过7道大关。 早产儿存活要过七道关 1、呼吸关 一般来说,胎龄越小各器官发育约不成熟。新生儿由于肺部发育不成熟,容易患上新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)。 小知识: 新生儿呼吸窘迫综合征指出生后不久即出现进行性呼吸困难、青紫、呼气性呻吟、吸气性三凹征和呼吸衰竭。主要见于早产儿,尤其是胎龄小于32~33周。此外,还容易感染引发肺炎、肺出血等。 2、营养关 由于宝宝胎龄过小,不会主动吃奶,就需要通过胃管打奶,但是宝宝肠胃稚嫩经常会出现消化不良的情况,导致宝宝营养不良。 3、肠道关 早产儿容易患上新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC),由于多种原因引起的肠黏膜损害,使之缺血、缺氧,导致小肠、结肠发生弥漫性或局部坏死的一种疾病。 4、大脑关 早产儿由于发育未成熟,存在内在缺陷,如血管发育尚不完善,白质区域供血不足,脑血管自主调节能力差等,容易出现脑损伤。 5、视网膜关 国内的统计数据表明,约有10%的早产儿,会发生视网膜病变,从而引起视网膜脱离,导致视力下降、甚至失明。早产儿出生要一定要尽早筛查眼底。 6、感染关 早产儿免疫力低下,容易感染治病,比如可能会突然出现败血症。 7、黄疸关 早产儿更容易出现胆汁淤积,引发黄疸。 早产儿为何要住NICU? 每一位早产儿,都不可避免地要住进新生儿重症监护室(NICU),也就是家长们口中的“住进保温箱”。 由于重症监护室不允许随意探视,于是隔在室外的家人尤其是妈妈基本就是无助、担心甚至抑郁的状态。 为什么要住NICU? 李冰肖主任告诉我们,早产儿先天不足,罹患各种疾病的风险极大,因此专业人员时刻监测、精心护理和诊断治疗。 大众对保温箱的3大误解 误解1 住保温箱很贵 其实不是住保温箱贵,是住NICU期间要做各项检查、护理和治疗,加起来才显得费用高,并不是保温箱本身费用高。 误解2 住保温箱就是为了赚钱 保温箱好处太多: 一是相对密闭,可减少感染; 二是恒温,能提供最佳温度和湿度,模拟子宫环境; 三是宝宝不用包着被褥,有利于医务人员监测和护理。 误解3 NICU只有保温箱 NICU的常用仪器除了保温箱,还有重中之重的呼吸机,以及监护仪、精密输液泵、胃管等。 正解!新生儿住NICU最关键的是监护 很多人以为早产儿住NICU就是为了治病,实际上其目的是通过精心的养护和监测,出现异常及时治疗,让这些容易患病夭折的宝宝安然度过这段最危险的时刻。 在这个过程中,由于宝宝身体各方发育尚未成熟,就需要使用各类仪器,比如使用呼吸机来帮助宝宝呼吸,通过胃管来提供营养等。同时,每天监测宝宝的体重和奶量、输液量、摄入热卡、大小便量等。 如果在宝宝在住院的过程中没有出现异常,到达出院标准后顺利出院,那么就说明这个监护的过程就是成功的。 一般,宝宝达到以下标准即可出院: (1)体重达到2公斤; (2)宝宝能够自己吃奶,不需要静脉营养; (3)没有其他需要治疗的疾病 专家简介 李冰肖 暨南大学附属第一医院新生儿科副主任,博士,副主任医师。擅长危重症新生儿特别是早产儿的救治。开展了高危儿保健特色门诊:主要针对早产、脑损伤高危儿出院后的随访和早期干预。擅长小儿癫痫、抽动症、孤独症、智力低下、语言及运动发育落后等小儿神经系统疾病的诊治。 原文链接:https://3g.k.sohu.com/t/n258448028?showType=&sf_a=weixin&from=groupmessage&gotoId=258448028
对大多数孕妈妈来说,“怀胎十月”是一件多么寻常的事。然而,有有一些胎宝宝还没在母亲腹中待够37周,就急匆匆地想要出来看世界。据统计,国内早产占分娩总数的5%~15%。相比于足月儿,这些过早降生的宝宝能否顺利成活都是一个大问题。 如何预防早产?是每一位新手父母都无比关心的话题。我们采访了暨南大学附属第一医院新生儿科副主任李冰肖,听她为我们讲讲早产那些事儿。 什么是早产?什么是早产儿? 早产是指妊娠不足37周分娩者。此时娩出的新生儿称早产儿。 近年随着早产儿的治疗及监护手段不断进步,其生存率明显提高,有些国家已经将早产时间的下限定义为妊娠24周或20周等。 早产的原因是什么? 别人家的宝宝都是足月出生,为什么自己的宝宝却早产了呢?李冰肖主任告诉我们,早产的原因有很多,常见的有: 1、孕妇泌尿生殖系统的炎症,常会引上行性感染起绒毛膜羊膜炎,胎膜早破,进而引起早产。 2、宫颈内口松弛,常常在怀孕到中期宫颈口开大,胎膜早破。这种情况产检发现时需要及时做宫颈口环扎手术。 3、前置胎盘,容易出现反复无痛性阴道流血,容易引宝宝缺血缺氧,常需要根据情况及早剖宫产终止妊娠。 4、子宫过度膨胀,如多胎妊娠、羊水过多导致子宫张力大。 5、胎儿患有某些疾病需要及早终止妊娠进行治疗,如胎儿宫内溶血严重、先天性膈疝、遗传代谢病、先天性心脏病等。 6、孕妇生殖器问题,如宫颈机能不全、双子宫、单角子宫、子宫肌瘤等。 7、孕期急慢性疾病及妊娠期合并症:妊娠高血压综合征、妊娠期糖尿病、妊娠期胆汁淤积症、心脏病、肾病、肿瘤、肺炎等。 除此外孕妇年龄过小和过大以及不良生活习惯如吸烟、酗酒、吸毒、过度劳累、剧烈的情绪波动也是引起早产重要原因;还有30%早产无明显原因。 早产可以预防吗? 李冰肖主任认为,孕期坚持定期产检,可减少早产机会。 如发现有泌尿生殖道感染应该积极治疗。 发现宫颈机能不全在适当时机做宫颈环扎术,就能达到延长妊娠时间的目的,可以减少早产的几率。 积极治疗心脏病、肾病、糖尿病、高血压等妊娠合并症、并发症。 孕检时若羊水过多,需积极治疗原发病,必要时在妊娠中晚期可以采取抽羊水治疗,以减少羊水量。 怀有双胞胎、多胞胎妊娠、前置胎盘、羊水过多症等情况的孕妇,定要遵医嘱,积极做好自己孕期的保健工作,及时发现异常,并尽早就医。 另外孕期不要过度劳累、要保持良好的生活状态,严禁吸烟、喝酒、吸毒。 如果出现早产征兆,例如腹痛、阴道出血、破水等,及时送医院就医。 出现早产可以顺产吗? 很多人以为出现早产情况就需要进行剖宫产,其实大部分早产儿可以经过阴道分娩。如果是胎龄过小不能耐受阴道分娩的压力或早产胎位异常者,在权衡新生儿存活利弊的基础上,可考虑进行剖宫产。 专家简介 李冰肖 暨南大学附属第一医院新生儿科副主任,博士,副主任医师。擅长危重症新生儿特别是早产儿的救治。开展了高危儿保健特色门诊:主要针对早产、脑损伤高危儿出院后的随访和早期干预。擅长小儿癫痫、抽动症、孤独症、智力低下、语言及运动发育落后等小儿神经系统疾病的诊治。 原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s/IUAglXMEJ-UBVYbpKSZGtw
一例先天性无痛无汗症家系NTRK1基因致病突变分析 李冰肖,张占会,吴瑕,陈文超,陈建伶,吕倩,柳国胜 510630暨南大学附属第一医院,暨南大学临床医学研究院 通讯作者:张占会,Email:zzhaddress@126.com 【摘要】目的对一个先天性无痛无汗症(Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis,CIPA)家系NTRK1基因(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1)进行突变分析。方法征得知情同意后,采集先证者及其家系人员外周血2ml,PCR扩增NTRK1基因全部17个外显子及其剪切位点,扩增产物直接进行Sanger测序分析。对于包含缺失突变的片段扩增后产物经T-A克隆测序明确突变。结果基因分析证实先证者NTRK1基因携带一个母源的无义突变c.1786C>T(p.Arg596*)和一个父源的缺失突变c.1928_2018+23del,先证者哥哥仅携带缺失突变。结论临床无痛无汗及精神发育迟滞等典型症状结合NTRK1基因突变明确了先证者的遗传病因。本研究发现的新突变c.1928_2018+23del丰富了NTRK1基因的突变谱。 【关键词】先天性无痛无汗症;NTRK1基因;基因分析;新突变 基金项目:广东省自然科学基金(2016A030313099) 先天性无痛无汗症(Congenital insensitivity to pain with anhidrosis,CIPA)又称遗传性感觉和自主神经障碍(Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy type IV,HSAN IV)IV型,是一种影响外周神经系统的常染色体隐性遗传病(OMIM 256800)。CIPA在1963年被Swanson正式命名并沿用至今[1]。CIPA的临床症状是以无汗和对疼痛刺激无反应为基本特征,常伴有精神发育迟滞,及上述因素导致的结果包括自残行为、多发伤、反复无痛性骨折,关节炎,骨髓炎,反复发烧,部分患者发育迟缓[2]。我国1984年第一次报告CIPA病例[3]。 一般认为神经营养因子酪氨酸激酶受体1(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1,NTRK1)基因是CIPA的致病基因[4-6]。NTRK1基因位于染色体1q23.1,所编码酪氨酸激酶受体TrkA是神经生长因子(nerve growth factor,NGF)的高亲和力受体,NGF与TrkA结合后,导致NTRK1自身磷酸化,从而激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路,产生一系列的生物学效应,特别是支持痛觉神经元和自主交感神经元的生长和分化[2]。CIPA患者由于缺乏对NGF的信号转导,导致依赖NGF的神经元在发育过程中发生凋亡,使得背根神经节和皮肤中完全缺乏小直径无髓鞘神经纤维,同时伴有小直径有髓鞘神经纤维轻微损失,皮肤中汗腺失去自主交感神经元的支配,最终导致浅表性痛觉的缺乏和无汗[7-10]。目前已有超过80种不同的NTRK1基因突变被发现(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=NTRK1),其中导致蛋白功能丧失突变超过50种[11-13]。CIPA还存在一种罕见的致病方式,即父系单亲二倍型,患者的临床特征和纯合性TRKA1基因突变者相同[14]。 CIPA是一种罕见病,国内目前报告病例依然很少,且多数无基因突变分析结果。本次研究中,我们报道了一例CIPA患者,并对其家系NTRK1基因进行了突变确认,发现为该基因的复合突变。 1对象与方法 1.1研究对象 患儿,女,4岁半,主因“4岁半不会讲话”就诊。临床诊断为CIPA。患儿父母及一个哥哥均身体健康。我们分析了患者一家4口人的DNA标本,同时一例健康人志愿者外周血gDNA标本作为对照。本研究进行NTRK1基因突变分析获得患儿父母书面知情同意。 1.2标本采集和DNA抽提 采用EDTA抗凝管抽取家系成员每人外周血2 mL,使用美国Omega公司提供的全血基因组纯化试剂盒提取基因组DNA,l×TE溶解,-20℃保存。 1.3 PCR扩增分析和Sanger直接测序 使用文献[15-16]中提供NTRK1基因全部16个外显子和相邻内含子序列扩增引物,使用TaKaRa公司rTaq酶或LA-Taq酶进行PCR扩增。扩增产物经2%琼脂糖凝胶电泳检测后送Invitrogen直接测序目的条带。 1.4缺失突变的PCR产物克隆测序分析 由于检测到患者外显子14和相邻序列中包含有一个较长片段缺失,但是PCR产物直接测序峰图因正常等位基因和突变等位基因产物使用琼脂糖凝胶电泳后切胶纯化无法彻底分离而不易判断。所以新设计一对扩增外显子14引物,上游引物14NF:5'-ccagtctcctctcccatcacac-3'和下游引物14NR:5'-ccatgcagccatcctagcaag-3',以患者家系和健康对照gDNA为模板,使用TaKaRa公司rTaq酶进行PCR扩增。反应条件如下:50?L反应体系中包含DNA模板1?L(浓度约150 ng/?L),上下游引物各1?L(浓度10 mmol/L),94℃预变性5 min后,94℃变性30 s,60℃退火30s,72℃延伸45 s,循环35次,最后72℃延伸7 min。PCR产物经2%琼脂糖凝胶电泳检测。同时对患者PCR扩增产物直接使用TaKaRa公司T-A克隆试剂盒(Mighty TA-cloning Kit)按照说明书进行克隆,蓝白斑筛选,选择阳性菌落送Invitrogen公司测序,比对分析缺失位点。 2结果 2.1临床发现 患儿,女,4岁半。主因“4岁半不会讲话”就诊。患儿,女,4岁半。主因“4岁半不会讲话”就诊。患儿为足月小样儿出生体重1.8kg,新生儿期开始出现不明原因反复发热。夏天室外太阳下晒过后体温可升至39℃,在阴凉空调房体温正常。全身无汗,皮肤干燥。1岁长牙后多次咬伤舌头,脚部受伤后伤口难愈合,出现肉芽增生。左侧小腿被电暖器灼伤后难愈合。打针抽血时孩子不哭,没有痛苦表情。有温度觉。患儿4岁半仍不会讲话,能够听懂部分简单的指令。4岁时盖泽尔发育评估示:总发育商为41分,其中大运动发育商59分,精细动作发育商44分,适应性发育商49分,语言发育商24分,社交行为发育商40分。社会生活能力评定:粗分34分,标准分9分,为边缘水平。体格检查:身高100cm,体重15kg,头围45cm。左手拇指、食指、中指指甲损伤增厚,左侧小腿外侧约8×5cm疤痕样皮肤有痂皮形成。左脚拇指底部肉芽组织形成(图1)。 图1患者多处损伤的手指和腿部。 2.2 NTRK1基因分析结果 先天性无痛无汗症患者NTRK1基因突变分析结果显示患者携带一母源无义突变c.1786C>T(p.Arg596*)和一124bp父源缺失突变(c.1928_2018+23del),缺失序列包括121bp外显子14序列和23bp的相邻内含子14序列(图2)。 图2先天性无痛无汗症患者NTRK1基因突变分析A为外显子13及内含子13相邻区域序列测序结果,显示患者携带一母源无义突变c.1786C>T(p.Arg596*);B①,以患者家系及正常对照gDNA为模板扩增NTRK1基因外显子14及相邻内含子序列PCR扩增后电泳结果。L,1000bp DNA Ladder Marker;P,患者;F,患者父亲;M,患者母亲;B,患者哥哥;C,正常对照。结果提示患者和哥哥可能携带一父源的插入或缺失突变。电泳条带的克隆测序结果见B②和B③,测序结果证实患者,哥哥和父亲扩增所得约1000bp条带为非特异扩增产物,中间约450bp条带为正常序列,最小约320bp条带为一124bp的缺失突变(c.1928_2018+23del),缺失序列包括121bp外显子14序列和23bp的相邻内含子14序列。 3讨论 先天性无痛无汗症CIPA是一种罕见的遗传疾病,就我们查阅文献所知,我国从1984年第一次报告CIPA病例[3]到现在,国内报道的病例不超过30例。发病人群主要为婴幼儿、儿童和青少年[17],据估计发病率约为1/1.25亿[18]。并且CIPA临床表现、常规实验室检查没有特异性,故临床上容易将其误诊为其他疾病。 CIPA患者临床症状多样,在新生儿和婴儿一般呈现表情淡漠,肌张力低下,喂养困难,无汗和频繁发作不明原因的高热。患者也可出现因中暑导致的抽搐和昏迷。约20%的CIPA患者在3岁前即因高热而死亡[19]。轻度精神运动发育迟滞也是表型的一个组成部分。生长延缓,嘴唇和舌头咬伤,牙齿颌面自咬疤痕,指甲营养不良,角膜溃疡,复杂骨折,脱臼,神经病性关节感染或迫使截肢等问题也很常见。另外,患者也常常出现感染[20]。感染的原因一方面是意外伤害或自残使内部组织暴露,另一方面是自身免疫系统的异常导致。研究证实NTRK1分子缺陷,致使NGF信号得不到正常传导,可以导致中性粒细胞趋化活性减弱[21]及B淋巴母细胞系功能异常[22],容易发生严重感染。另有研究表明,CIPA患者的感染还和NRTK1基因突变导致的低丙种球蛋白血症有关[23]。同时,CIPA患者易发感染也可能与高血糖有关,因为NGF和NTRK1参与胰腺内分泌部的形态发生和胰岛素的分泌过程[24]。本例患者新生儿期即出现原因不明的发热、无汗和打针不哭等症状,但是未能引起医生重视和准确判断。患者曾多次被医生诊断为感染性发热,给予抗生素和解热镇痛药治疗,治疗后体温不降。所以临床医生应对上述临床表现加以重视和鉴别。NTRK1基因突变分析也是CIPA确诊的主要依据。 CIPA目前尚无很好的治疗方法,早期诊断使患者早日得到积极的保护性治疗,比如加强监护,采取保护性措施,防止患者外伤和自残;应教育患者规避危险行为,不要接触过冷或过热的物品,防止阳光直射和周围环境温度过高,避免患者非感染性发热。发热时应采取物理降温或改变患者所处的环境温度,合并感染时应积极进行抗感染治疗。这些预防措施可以有效降低CIPA的致残率和病死率。对于合并Charcot关节病或Charcot脊柱病的患者,可以通过手术矫正。有先证者家庭再次生育时,对孕妇可进行胎儿细胞学检查以明确是否存在致病基因或是否为父系单亲二倍型,从而决定是否终止妊娠。随着对CIPA遗传学和产前诊断技术的不断发展,相信CIPA将会得到有效的预防和治疗。
婴儿Lowe综合征一例临床特征和OCRL基因分析李冰肖1,张占会2,周庆华3,杨晶3,吴瑕1,柳国胜1(1附属第一医院儿科,2临床医学研究院,3转化医学研究院,暨南大学,广东广州510632)[摘要]目的:探讨Lowe 综合征的临床、影像特点及基因特征。方法:分析一例10月大Lowe综合征患儿的临床资料,核磁共振特征及OCRL基因外显子PCR扩增后测序分析突变。结果:患儿有先天性白内障、眼球震颤;精神运动发育落后、肌张力低下;蛋白尿、血尿临床表现。头颅MRI提示脑白质髓鞘发育落后,双侧额颞叶发育不良,脑室扩张。OCRL基因检测发现一新发缺失突变NM_000276.3: C.1280_1281delTT (p.Cys428Hisfs*2),该突变以前文献均未报道。结论:Lowe综合征的诊断主要通过临床表现和OCRL基因检测, 本研究OCRL基因新突变丰富了该基因的致病突变谱。[关键词]:Lowe综合征;OCRL基因;精神运动发育迟滞;婴儿[中图分类号]R596.2[文献标志码] AClinical features and OCRL mutation analysis of a case of infants with the Lowe syndromeLI Bing-Xiao1, ZHANG Zhan-Hui2, ZHOU Qing-Hua3,YANG Jing3,WU xia1,LIU Guo-Sheng1(1Department of Pediatrics of The First Affiliated Hospital,2Clinical Medicine Research Institute of Jinan University, 3Biomedical Translational Research Institute, Jinan University, Guangzhou 510632, China.E-mail: Drzqh@qq.com)[ABSTRACT] AIM: To characterize the phenotypic and genetic features of a patient with Lowe syndrome. METHODS: We analyzed the clinical data and studied the MRI of a ten-month-old patient. At the same time, we amplified and sanger-sequenced all exons of the OCRL gene of the patient and his parents. RESULTS: Clinical analysis revealed that the patient has abnormal vision, nystagmus, congenital cataract, hypotonia, proteinuria, hematuria and psychomotor retardation; MRI showed white matter myelination delay, bilateral frontotemporal dysplasia and ventriculomegaly; PCR and Sanger sequencing detected a de novo mutation, NM_000276.3:C.1280_1281delTT (p.Cys428Hisfs*2), a deletion causing a frame shift. To our knowledge, this mutation in OCRL gene has not been reported previously. CONCLUSION: The clinical manifestations suggested a phenotype of Lowe Syndrome, and molecular genetic testing confirmed the diagnosis. The novel de novo mutation enriched the OCRL mutation spectrum.[KEYWORDS] The Lowe syndrome;OCRL gene;Psychomotor retardation;InfantLowe综合征又称为眼脑肾综合征(The oculocerebrorenal syndrome),是一种较罕见的X连锁隐性遗传性疾病(OMIM #309000),1952年由Lowe等[1]首次报道。典型临床特征包括先天性白内障,严重的智力障碍,与缓慢渐进的肾功能衰竭肾小管功能障碍,其他可能特征包括出生后的发育迟缓,膝反射减弱,无痛关节肿胀,皮下结节,和关节病,此类特征可以在约50%的成人患者被观察到[2-4]。Lowe综合征是由位于染色体Xq25-26上编码肌醇多磷酸盐5-磷酸酶的OCRL基因突变引起的[5]。Lowe综合征属于罕见遗传病,目前世界范围内均有Lowe综合征确诊病例报道,在我国近年来有病例零星报道,但相关OCRL基因突变报道非常少[6-13]。我们通过临床、影像及基因检测,诊断一例Lowe综合征,并发现1个OCRL基因新发突变,现结合文献复习报告如下。1材料与方法1.1研究对象患者为10个月大男婴,第4胎第2产,足月顺产出生。患儿6个月因运动落后来我院门诊首诊,体检发现双眼有水平震颤,四肢肌张力低下,9个月时在中山医眼科医院确诊为先天性白内障。患儿父母及哥哥均身体健康。本研究进行OCRL基因突变分析获得患儿父母书面知情同意。1.2 OCRL基因筛查1.2.1 基因组 DNA 的提取 抽取家系成员每人外周血2 mL(EDTA 抗凝),采用Gentra公司提供的全血基因组纯化试剂盒提取gDNA,l×TB溶解,-80℃保存。1.2.2 引物设计 根据NCBI数据库中OCRL基因24个外显子,使用GenScript Online PCR Primers Designs Tool设计引物,并在NCBI数据库中进行Primer-BLAST以确认引物的特异性;扩增产物包括全部外显子序列和部分内含子序列。1.2.3目的基因的扩增 以提取的基因组DNA为模板,在BIO-RAD S1000 PCR 仪上扩增目的基因。反应条件如下:50μL反应体系中含DNA模板3μL (浓度50ng/μL),上下游引物各2μL (浓度20mmol/L),2×PCR MIX 25μL(天根)。94℃预变性 3 min 后,94℃变性30 s,58~62℃退火30s,72℃延伸45s,循环30次,最后 72℃延伸 7 min。PCR产物经2%琼脂糖凝胶电泳检测。1.2.4 基因突变检测 PCR 产物用天根公司提供的PCR产物纯化试剂盒纯化。以PCR反应的引物为测序引物,送至华大基因进行测序;采用NCBI数据库对测序结果进行比对分析,根据测序结果识别突变位点。2 结果2.1 临床发现病史:患儿6个月头不能竖稳,不会笑,眼不追物,来我院儿科就诊。体检发现双眼有水平震颤,四肢肌张力低下。诊断为精神运动发育迟滞,给予门诊康复治疗。7个月时因肺炎在我院住院,尿常规检查发现尿蛋白(++)潜血(+++),后复查尿蛋白持续阳性。9个月时在中山医眼科医院确诊为先天性白内障,接受白内障超声乳化摘除术,并配戴高度远视眼镜。10个月来我院复诊时,开始能够追物,逗时会笑。10个月时体格检查:体重9.5kg,身长72cm,头围46cm。精神可,坐不稳,不会翻身,前囟平软约2X2cm,双侧眼球水平震颤,戴眼镜可追物,心、肺、腹无异常。脊柱无畸形。四肢肌张力低下,膝反射减弱。右侧隐睾。辅助检查:6个月完成0-6岁小儿神经心理发育评估:大运动3.5月,精细动作3月,适应能力0.5月,语言2.5月,社交行为1月发育商:35分。10个月完成0-6岁小儿神经心理发育评估:大运动6月,精细动作3月,适应能力3.5月,语言 6月,社交行为5月。发育商:47分。脑电图正常。头颅MRI提示脑白质髓鞘发育落后,双侧额颞叶发育不良,蛛网膜下腔增宽(见图1)。尿液检查:尿蛋微量白蛋白升高 (562μg/L),尿β2 微球蛋白升高 (>4.0mg/L),尿pH6,尿比重1.005,尿蛋白0.75g/L,潜血25 RBC/ul。生化:血钙正常(2.66mmol/L),血磷降低(1.27 mmol/L),血氯正常(101.5 mmol/L),血钠正常(139 mmol/L),血钾降正常(4.01 mmol/L),二氧化碳结合力降低(15.3 mmol/L),磷酸酶正常(430 U/L),乳酸脱氢酶升高(593 U/L),高密度脂蛋白升高(2.22mmol/L)。血常规检查示 Hb113 g/L,MCV 65.4 fL,MCH 20.8pg,MCHC 317 g/L。患儿父母及哥哥均身体健康,无眼部症状,尿常规、血电解质检查均正常。其母有两次孕早期自然流产史。其母本次孕期有风疹病毒感染。 Figure 1. The results of brain MRI of CIPA patient. Brain MRI results of patient showed myelination of cerebral white matter retardation, bilateral frontotemporal dysplasia and subarachnoid cavity enlarged.图1 患者头颅MRI结果2.2 OCRL基因检测结果基因检测在患者OCRL基因上发现1个缺失突变NM_000276.3: C.1280_1delTT,为位于第13外显子(chrX:129565807)蛋白编码区的第1280位碱基(c.1280)TT缺失;家系其他成员未检出该基因异常(图2)。由于密码子CTT和CTG编码同一个氨基酸,所以突变使得编码蛋白磷酸肌醇磷酸酶蛋白INPP5(inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL-1)是从428个氨基酸开始改变,并在430个密码子终止(p.Cys428Hisfs*2),导致INPP5功能完全丧失。Figure 2. The sequencing results of exon 13 of OCRL gene. A: the sequencing results of normal control, B: patient, C: mother of patient, D:father of patient。The sequencing results indicated that the OCRL gene of patient carried a two cases de novo deletion mutation (NM_000276.3: c.1280_1281delTT), and his parents were normal。图2 OCRL基因13号外显子测序结果3 讨论Lowe综合征典型表现主要是眼睛、中枢神经和肾脏方面异常。其中白内障是临床症状中重要表现之一,100%的Lowe 综合征患儿均有先天性白内障。神经系统表现包括精神运动发育迟缓、智力低下、肌张力减退、深反射消失等。随着年龄增长,部分患儿出现认知功能损害和行为异常。超过50%的Lowe 综合征患者伴有癫痫[14]。肾小管功能障碍主要是肾小管性酸中毒,尿检可见蛋白尿、尿红细胞、白细胞,还存在电解质、酸碱平衡紊乱,表现为较典型的Fanconi综合征表现。此外,Lowe 综合征的其他表现还包括隐睾症、脐疝、脊椎侧凸、髋关节脱位、特殊面容、牙釉质质发育不全、表皮囊肿以及出血倾向等,血生化检查常有AST、CK、LDH水平升高[4,14]。Lowe 综合征虽然有较强的临床表现异质性,但根据先天性白内障、精神运动发育迟缓,肾小管性酸中毒等典型表现,可以临床诊断Lowe综合征。当临床症状不典型时,须做详细的血、尿生化分析来帮助诊断,另外OCRL基因检测有助于确诊。本家系患者有较为典型的眼脑肾综合征临床表现,包括双眼先天性白内障、眼球震颤;明显的精神运动发育迟滞、肌张力低下、膝反射减弱、头颅MRI显示脑发育低下和脑白质髓鞘化延迟;肾小管性酸中毒、大量蛋白尿及右侧隐睾。故本研究家系临床表现较为典型,患者可临床诊断为眼脑肾综合征。家系调查显示家系其他成员无类似临床表现。OCRL基因是唯一已知的眼脑肾综合征致病基因,位于Xq25-26,其编码OCRL-1蛋白具有磷脂酰肌醇-5-磷酸酶活性[5],通过水解磷脂酰肌醇 4,5 -二磷酸(PIP2),参与调解肌动蛋白聚合过程,进而影响细胞迁移、细胞间接触,在眼晶状体、脑组织、肾小管等发育中起重要作用,所以Lowe综合征临床典型表现为眼睛、中枢神经和肾脏方面异常[4-5,15]。目前报道的致眼脑肾综合征 OCRL基因突变达 200 余种,然而约10-20% 的疑似Lowe综合征患者不能在OCRL基因上找到变异或突变。Hichri在大规模研究中发现,63%的患者 OCRL基因突变表现为移码突变、无义突变或剪切突变等可以诱发无义介导的mRNA降解(Nonsense-mediated mRNA decay, NMD)类型突变,而错义突变约占33%。OCRL基因突变在男性Lowe综合征患者中的检出率为95%,93% OCRL基因突变发生在OCRL基因的第10至18号外显子以及第19至23号外显子,表明这些区域是OCRL基因突变热点[16]。Lowe综合征的基因型与临床表型的相关性目前还不确定[4]。为进一步明确家系致病基因突变点,本研究进行了OCRL基因筛查。结果在患者OCRL基因第13外显子发现一个新型缺失移码突变NM_000276.3: C.1280_1281delTT,突变使得编码蛋白磷酸肌醇磷酸酶蛋白INPP5从428个氨基酸开始改变,并在430个密码子终止(p.Cys428Hisfs*2),导致INPP5功能完全丧失。家系其他成员未检出该基因异常(图2)说明该突变为新发突变,进一步丰富我国引起Lowe 综合征的OCRL基因突变谱。该患儿为家庭中的唯一受累者,证实眼脑肾综合征也可由新发基因突变引起。Lowe 综合征需要与Dent病2型(Dent-2,OMIM #300555)和先天性感染相鉴别。Dent病2型发病也与OCRL基因突变有关[16-18],表型介于Dent病1型和Lowe 综合征之间,主要表现为近端肾小管功能障碍。虽然近年来文献报道少数Dent病2型患者可有轻度的智力低下、发育迟缓或轻度的周边型白内障,但Dent病2型很少同时有眼、脑受累表现[4,19]。至于先天性感染多指风疹、巨细胞、弓形虫、单纯疱疹病毒等感染,也可有眼、脑、肾等多脏器损害。本例患儿母孕期有风疹病毒感染,但患儿TORCH均阴性,故可排除先天性感染。总的来说,眼脑肾综合征是一种罕见X连锁遗传病,临床医生对先天性白内障患儿如果出现肾小管病变,应注意Lowe 综合征的可能,颅脑MRI检查和基因检测有助于本病的早期诊断。因为眼脑肾综合征尚无有效治疗方法,对于有患者的家族,母亲再次妊娠应进行产前基因检测以提供优生优育指导。[参考文献][1] Lowe CU, Terrey M, MacLACHLAN EA. 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